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　　无FGFR2融合/重排的患者对Pemigatinib的响应情况

　　FIGHT-202研究纳入了20名携带其他FGF或FGFR变异（Cohort B），以及18名不携带任何FGF/FGFR变异（Cohort C）的患者；均未观察到客观响应，PFS也较短（Cohort B 2.1个月，Cohort C 1.7个月），但有几名患者临床表现为SD，或肿瘤缩小。进一步分析发现，3名携带FGFR2 p.C382R突变患者（N=4）获得SD，mPFS依次为6.9, 4.0, 9.0个月；3名携带FGF3/4/19 和 CCND1共同扩增的患者（N=6）获得SD，其中2名肿瘤缩小(−32.5% and −41.4%, unconfirmed)。1名携带FRS2扩增（N=8）的患者获得SD。Pemigatinib获得性耐药机制

　　对8名初始获得肿瘤缩小，但后续出现疾病进展的患者进行了基因组分析（6名组织样本，2名血液样本）。结果发现每个患者都发生了至少1个FGFR2获得性突变。所有突变均位于激酶结构域且为已报道的对Pemigatinib或其他FGFR抑制剂耐药的突变，包括FGFR2 p.N549K/H（4名患者）、p.E565A、p.K659M、p.L617V以及p.K641R（均为2名患者）。3名患者同时携带多个耐药突变，5名患者仅携带1个耐药突变。计算机模型发现，Pemigatinib可与FGFR2 p.V564门控残基密切接触，FGFR2 p.N549, p.K641, 以及 p.E565则可能作为分子刹车使得激酶域保持非激活构象。这些破坏氨基酸的氢键的突变可引起构象转换，导致激酶的组成性激活。FGFR2 p.K659位点在稳定激酶的非活性构象中发挥重要作用，该位点突变同样可导致激酶激活。FGFR2 p.L617位点可稳定药物结合基序的构象，该位点突变不利于Pemigatinib结合。结合既往研究，这些突变是包括Pemigatinib在内的多种FGFR抑制剂的获得性耐药的机制。

　　激酶域和药物结合相关的耐药机制

　　总体来说，这个研究提示我们：全面的基因组分析在晚期胆管癌患者的诊治过程中发挥着重要的作用，除了通过多维的基因组信息（包括具体的变异形式，共突变的情况）对靶向药物的敏感性和耐药进行更准确的评估外，也可以提示其他药物匹配的可能性。对于45%的胆管癌患者而言，可靶向突变的存在意味着潜在的用药和获益机会。同时，全面的基因组分析也可以帮助我们更好的理解患者的分子改变特点，为进一步的药物治疗策略（比如联合治疗）打下坚实的基础。